La semana pasada, el exsenador de Nebraska, Ben Sasse, anunció que su cáncer de páncreas en etapa 4 había desarrollado resistencia a un tratamiento de vanguardia. Los especialistas en cáncer no se mostraron sorprendidos: casi todos los pacientes con cáncer de páncreas que toman ese medicamento, llamado daraxonrasib, terminan desarrollando resistencia, afirmó el Dr. Andrew Aguirre, especialista en cáncer de páncreas del Instituto Oncológico Dana-Farber en Boston.

El fármaco, aprobado en agosto , causó gran revuelo entre pacientes y médicos al duplicar la mediana de supervivencia de los pacientes con cáncer de páncreas avanzado. Sin embargo, al igual que otros fármacos oncológicos dirigidos, no es una cura: incluso en pacientes en los que el tratamiento es eficaz, puede dejar de funcionar repentinamente después de unos siete meses.

Pero ahora los investigadores están descubriendo cómo se forma la resistencia, con la esperanza de prolongar la vida de los pacientes. Se centran en las preguntas clave: ¿Por qué el cáncer de páncreas deja de responder al daraxonrasib? ¿Y cómo se desarrolla la resistencia? Al fin y al cabo, el fármaco inhibe una proteína que las células cancerosas necesitan para sobrevivir. Entonces, ¿cómo logran las células evadirla y proliferar?

Tienen algunas pistas.

Algunos de estos hallazgos se observaron en un estudio preliminar presentado el viernes en la Conferencia sobre Cáncer de Páncreas de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer en San Diego, por el Dr. Aguirre, quien es el investigador principal del estudio.

El proyecto implicó un esfuerzo inusual por parte de tres grupos: Break Through Cancer, una organización sin fines de lucro que reúne a investigadores para abordar problemas complejos en el tratamiento del cáncer; la Fundación Lustgarten, que apoya la investigación sobre el cáncer de páncreas; y Revolution Medicines, que fabrica daraxonrasib.

Si bien el desarrollo de resistencia es común en todos los tipos de tratamientos contra el cáncer —razón por la cual los pacientes pueden tener que probar una terapia tras otra—, cada tipo de resistencia se manifiesta de manera diferente. Para comprender cómo surgía esta resistencia en particular, investigadores de centros médicos de renombre reclutaron a 66 pacientes con cáncer de páncreas avanzado que ya participaban en un estudio en fase inicial del fármaco. Posteriormente, se les solicitó que se sometieran a una biopsia de sus tumores para contribuir al avance de la investigación científica.

A cada participante se le realizó una biopsia antes de comenzar el tratamiento, la siguiente aproximadamente dos semanas después y la tercera cuando el medicamento dejó de hacer efecto.

Lo primero que observaron los investigadores fue que el daraxonrasib estaba eliminando las células cancerosas con tanta rapidez que, dos semanas después de comenzar el tratamiento, su número se había reducido a la mitad.

Pero, según el Dr. Aguirre, la clave estaba en las células restantes: "¿Qué tienen de diferente las células tumorales que aún están presentes?".

En muchos casos, las células cancerosas restantes presentaban un aspecto diferente. Antes del tratamiento, las células parecían agresivas: mal formadas y con anomalías evidentes. Dos semanas después, las células que sobrevivieron seguían siendo cancerosas, pero a menudo se parecían más a las células que responden a la quimioterapia, explicó el Dr. Mark Goldsmith, presidente y director ejecutivo de Revolution Medicines.

Según explicó, esto indicaba que el daraxonrasib podría funcionar mejor si los pacientes lo tomaban junto con la quimioterapia, un hallazgo importante.

También tienen indicios de lo que está sucediendo gracias a un estudio reciente de sangre en el que participaron 44 pacientes con cáncer de páncreas avanzado. Los investigadores analizaron su sangre antes del tratamiento con daraxonrasib y después de que sus cánceres se volvieran resistentes al fármaco.

La sangre puede contener fragmentos de ADN liberados por las células cancerosas. Si bien estos fragmentos no son tan efectivos como una biopsia, resultaron informativos. Revelaron que más de la mitad de los cánceres evadieron el daraxonrasib inundando sus células con grandes cantidades de la proteína KRAS, que es bloqueada por este fármaco.

El Dr. Goldsmith añadió que los investigadores están observando ahora el mismo efecto en las biopsias de pacientes que han sufrido una recaída.

Según explicó, esto indica que KRAS es tan importante para estas células cancerosas que encontrarán la manera de obtener KRAS incluso en presencia de daraxonrasib. Añadió que esto plantea la cuestión de si los pacientes deberían recibir dos o más inhibidores de KRAS de forma combinada. Actualmente, hay más de 90 inhibidores de KRAS en ensayos clínicos.

Aún se desconoce por qué un subconjunto de pacientes desarrolla resistencia. «Puede haber cambios no genéticos, por ejemplo, en las células cancerosas o en las células que rodean el tumor, que permiten que este comience a crecer», explicó el Dr. Aguirre.

Tyler Jacks, presidente de Break Through Cancer y director fundador del Instituto Koch del MIT para la Investigación Integrativa del Cáncer, dijo que la investigación había recibido otra ronda de financiación, esta vez para averiguar cómo responden los tumores al daraxonrasib en combinación con otras terapias.

“Todos creemos que daraxonrasib y otros inhibidores de KRAS son pasos iniciales importantes”, dijo el Dr. Jacks. De cara al futuro, afirmó estar seguro de que este trabajo —la investigación científica en pacientes, como él la define— conducirá, “algún día, a la cura”.